Toplam Sayfa Görüntüleme Sayısı

17 Haziran 2014 Salı

Hyperbaric Oxygen Therapy Can Improve Post Concussion Syndrome Years after Mild Traumatic Brain Injury - Randomized Prospective Trial


Terapia hiperbaryczna tlenu może poprawić post Wstrząs Syndrome lat po Mild uszkodzenia mózgu - prospektywne badanie z randomizacją,Rahav Boussi-Gross, # 1 Haim Golan, # 3,4 Gregori Fishlev, 1 Yair Bechor, 1 Olga Volkov, 3,4 Jakub Bergan, 1 Mony Friedman, 1 Dan Hoofien, 6,7 Nathan Shlamkovitch, 8 Eshel Ben-Jacob , 2,5,9,10, * i Shai Efrati1, 2,3,10, *Jinglu Ai, redaktorAutor informacji ► ► Artykuł zauważa prawach autorskich i licencji ►Ten artykuł był cytowany przez inne artykuły w PMC.Idź do:StreszczenieTłoUrazowe uszkodzenie mózgu (TBI) jest główną przyczyną zgonów i niepełnosprawności w USA. Około 70-90% z TBI przypadkach są klasyfikowane jako łagodne, i do 25% z nich nie odzyska neurocognitive i cierpią chroniczne zaburzenia. Głównym patologii w tych przypadkach wiąże rozproszone uszkodzenia mózgu, które są trudne do wykrycia przez obrazowania anatomicznego obrazowania jeszcze zauważalne w metabolicznym. Obecne badania przetestował skuteczność tlenoterapii hiperbarycznej (HBO) w poprawie funkcji mózgu i jakości życia u chorych mTBI cierpiących przewlekłe neurocognitive upośledzenia.Metod i wynikówBadana populacja obejmowała 56 pacjentów mTBI 1-5 lat po urazie z długotrwałym zespołem post-wstrząs mózgu (w szt.). Efekt HBOT oceniano za pomocą prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu rozjazdu: pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących lub rozjazdu. Pacjenci w grupie leczonej na początku leczenia oceniano 40 i następnych sesjach HBO; pacjentów w grupie rozjazdu oceniano trzykrotnie: na początku, po okresie kontrolnym 2 miesięcy bez leczenia, a po kolejnych 2-miesięcy 40 sesji HBO. Protokół HBOT zawarte 40 zabiegów leczniczych (5 dni / tydzień), 60 minut, 100% tlenem przy 1,5 ATA. "Mindstreams" został wykorzystany do oceny funkcji poznawczych, jakości życia (QoL) została oceniona przez EQ-5D, a zmiany w aktywności mózgu zostały ocenione przez obrazowania SPECT. Wykazano znaczne ulepszenia w funkcji poznawczych i QOL w obu grupach następujące HBO ale nie obserwowano istotnej poprawy po okresie kontrolnym. SPECT wykazała podwyższoną aktywność mózgu w dobrej zgodności z poprawy funkcji poznawczych.WnioskiHBO może wywołać neuroplastyczności prowadzące do naprawy przewlekle zaburzeń funkcji mózgu i poprawę jakości życia u pacjentów z długotrwałym PCS mTBI w późnym stadium przewlekłym.Rejestracja próbyClinicalTrials.govNCT00715052Idź do:WprowadzenieUrazowe uszkodzenie mózgu (TBI) oraz udaru mózgu są główne przyczyny uszkodzenia mózgu. Każdego roku blisko dwa miliony ludzi w USA cierpi TBI, który jest główną przyczyną zgonów i niepełnosprawności w populacji ogólnej. Udar dotyka prawie milion ludzi i jest główną przyczyną niemożności utrzymania niezależnego życia wśród dorosłych [1], [2]. Nie ma skutecznej interwencji leczenie / metaboliczny w codziennej praktyce klinicznej do postu TBI i uderzenie pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami neurologicznymi. Programy intensywnej terapii i rehabilitacji są uważane za istotne dla maksymalizacji jakości życia, ale często są tylko częściowo skuteczne. Oczywiście, nowe metody naprawy mózgu powinny być zbadane w celu zapewnienia trwałego ulgę pacjentów uszkodzenia mózgu. Ostatnie badania poinformował, że hiperbaryczna leczenie tlenem (HBO) może wywołać neuroplastyczności neurologicznej prowadzącej do znacznej poprawy u pacjentów po udarze mózgu na etapie rekonwalescencji oraz w późnych stadiach przewlekłych miesięcy do roku, po ostrej imprezy [3], [4].Definicje i klasyfikacjeUrazowe uszkodzenie mózgu jest definiowany jako uszkodzenie mózgu wynikające z zewnętrznych sił mechanicznych, takich jak szybkiego przyspieszania lub hamowania, uderzenia fal hutniczych, lub przenikania przez pocisk. W rezultacie urazu, funkcji mózgu jest tymczasowo lub trwale zaburzenia i uszkodzenia strukturalne mogą lub nie mogą być wykrywane z obecnego stanu techniki obrazowania. TBI jest zazwyczaj klasyfikowane na podstawie ciężkości, anatomicznych cech uszkodzenia i przyczyny szkody. Nasilenie ocenia według utraty świadomości (LOC), czas trwania, amnezji pourazowej (PTA) oraz w skali Glasgow (GCS) klasyfikacji poziomu świadomości. Około (70-90%) z TBI w USA są klasyfikowane jako łagodne TBI (mTBI) lub wstrząs mózgu - czas LOC od 0-30 minut, PTA okres krótszy niż jeden dzień i stopnia GCS 13-15. Zespół wstrząs post (PCS) to zespół objawów kolejnych mTBI u większości pacjentów. Objawy PCS ból głowy, zawroty, objawy neuropsychiatryczne oraz zaburzeń funkcji poznawczych [5], [6]. U większości pacjentów, PCS może trwać kilka tygodni lub miesięcy, a do 25% pacjentów mogą wystąpić długotrwałe PCS (PPC), w którym objawy trwają ponad pół roku [7], [8], [9], [10 ], [11], [12]. Takie osoby są w grupie wysokiego ryzyka dla zaburzeń emocjonalnych i poznawczych, zakończone niezdolności do wykonywania zwykłych codziennych czynności, obowiązków w pracy i standardowych relacji społecznych [9], [10], [11], [12].Patologii mózgu związane i upośledzenie funkcjiRozlane uszkodzenie aksonalne - rozproszony ścinania aksonów ścieżek i małych naczyń krwionośnych - jest jednym z najczęściej występujących patologii związanej z funkcją mTBI [13]. Innym podstawowym patologiczna cecha, zwykle spowodowane przez bezpośrednie trafienie do czaszki, to stłuczenia mózgu, które często wiążą się przedniej czołowej i płatów skroniowych. [12] Patologie wtórne mTBI m.in. niedokrwienie, łagodny obrzęk i inne procesy zapalne zakończone upośledzeniem procesów regeneracyjnych / lecznicze bio-chemiczne i spowodowane rosnącą niedotlenienia tkanek [14]. Ze względu na charakter obrażeń rozproszonego, zaburzenia poznawcze są zwykle dominujące objawy, obejmujące uchybienia w kilku funkcji poznawczych, głównie pamięci, uwagi, szybkości przetwarzania i funkcji wykonawczych, wszystkie zlokalizowane w różnych obszarach mózgu. Ich silne funkcje polegają na silnej struktury sieci i połączeń między różnymi obszarami mózgu [12], [15], [16]. Zwracamy uwagę, że rozproszone charakter obrażeń mTBI powoduje patologicznych uszkodzeń trudne do wykrycia za pomocą powszechnych sposobów neuroobrazowania takie jak CT i MRI, tak że w dużym stopniu zależy od diagnozy subiektywnych raportów pacjentów, a także funkcji poznawczych i jakość testów żywotności. Podczas gdy dyfuzja obrazowania napinaczem (DTI) ma potencjał do wykrywania rozproszone aksonalne urazów, sposób ten nadal nie jest powszechnie stosowane w diagnostyce mTBI patologii.Uzasadnieniem hiperbarycznej terapii tlenowej (HBO)Mózg otrzymuje 15% pojemności minutowej serca, pochłania 20% całkowitej ilości tlenu ciała i wykorzystuje 25% całkowitej glukozy ciała. Mimo to dostawy energii wystarczy tylko zachować około pięciu do dziesięciu procent neuronów aktywnych w danym momencie. Zatem w normalnej kondycji w dowolnym danym czasie, mózgu wykorzystuje prawie całą tlenu / energii dostarczanej do niej. Proces regeneracji po uszkodzeniu mózgu wymaga wiele dodatkowej energii. To jest, gdy hiperbaryczna leczenie tlenem może pomóc - zwiększonego poziomu tlenu we krwi i tkankach ciała podczas leczenia [17], [18], [19] może dostarczyć energię potrzebną do naprawy mózgu. Rzeczywiście, kilka wcześniejszych badaniach wykazano, że podwyższony poziom rozpuszczonego tlenu przez HBO może mieć kilka naprawcze skutki uszkodzenia tkanki mózgowej [3], [19], [20], [21], [22], [23], [24 ], [25]. Inne badania wykazały korzystny wpływ terapii HBO na rannych mózgu i funkcji poznawczych w modelach zwierzęcych [26], [27], [28], [29], [30]. Podwyższony poziom tlenu może mieć znaczący wpływ na metabolizm mózgu, w znacznym stopniu regulowana przez komórki glejowe (patrz dyskusja). Ulepszone zarządzanie energią prowadzi do wieloaspektowego naprawy, w tym aktywacji angiogenezy i Wyzwolenie neuroplastyczności (reaktywacja spoczynkowych neuronów; tworzenie nowych synaps oraz nowych połączeń aksonów), a może nawet wywoływać różnicowania neuronalnych komórek macierzystych [22]. Pomysł, że HBO mogą promować naprawy mózgu jest rozsądna i zyskał poparcie eksperymentalne, ale jest nadal w dużej mierze odwołuje środowisku medycznym, jak omówiono dalej.Zastrzeżenia środowiska medycznegoBadanie efektu leczenia podwyższonego ciśnienia tlenu ciężkich uszkodzeniem mózgu opublikowano już dwie dekady temu. Kilka prospektywnych badań klinicznych w leczeniu mTBI zostały opublikowane w ostatnim dziesięcioleciu [31], [32], [33], a trzy badania opublikowane w ostatnich dwóch latach skierowana efekt terapii HBO na przewlekłą łagodną TBI pacjentów [34], [35], [36]. Jednakże podana korzystne efekty terapii hiperbarycznej zostały poważnie kwestionowane przez środowisko medyczne i wywołał wysokie skepticisms do tego stopnia, że ​​TBI i udarze w USA są rzadko leczone hiperbarycznej tlen. Opcja HBO została odrzucona przez środowisko medyczne na podstawie:. 1 brak wiedzy na temat związku pomiędzy metabolizmem i neuroplastyczności. 2. Brak randomizowanym badaniu klinicznym z placebo ze standardową kontrolą. 3. Sham kontrola z powietrza w pomieszczeniu w 1.3Atm przyniosły znaczną poprawę. Kwestie te zostały wyjaśnione i opracowane na w sekcji dyskusyjnej.Dylemat placeboLudzie mogą wyczuwać wzrost ciśnienia, 1.3Atm stąd średnia placebo z normalnym ciśnieniem powietrza, na HBO może ewentualnie być osiągnięte przez wystawienie pacjenta na normalnym ciśnieniem w połączeniu z fałszowanie stymulacji (np. przez zwiększanie i zmniejszanie ciśnienia), który generuje fikcyjne uczucie ucisku. Ponieważ normalnie powietrze do oddychania pod hiperbarycznych prowadzi do podwyższonej tlenu tkanek (np. około 50% do 1.3Atm) średnia placebo może być także osiągnięta poprzez podanie pacjentom sprężone powietrze niższych niż normalne stężenia tlenu. W sekcji dyskusyjnej wyjaśnić, że pierwsze podejście może być skuteczne tylko w przypadku niektórych pacjentów i stwarza trudności logistycznych i drugie podejście polega na kwestie etyczne. Próbując uniknąć dylematu placebo, z ostatnich badań z HBO na mTBI porównaniu efekt 100% tlenu w 2.4Atm z wpływem powietrza w pomieszczeniu w 1.3Atm jako pozornej kontroli [36]. Badania wykazały, znaczącą poprawę w obu grupach oraz z nieco wyższej skuteczności w 1.3Atm. Na podstawie tych wyników, autorzy pretensję zamiatanie wniosku, że ich badanie pokazuje, że HBO nie ma wpływu na wątku uszkodzenia mózgu mTBI i obserwowana poprawa wynikała z placebo związane z spędzania czasu w komorze hiperbarycznej. Jak omawiane szczegółowo w sekcji dyskusyjnej, że powodem, dla którego autorzy osiągnęła błędne wnioski z dwóch głównych powodów. Po pierwsze, powietrza pokojowego 1.3Atm nie mogą być uznane za właściwe sham kontroli, ponieważ nie ma "nieskuteczne leczenie" (jak to jest wymagane w porównaniu z placebo), ponieważ prowadzi to do znacznego wzrostu poziomu natlenienia tkanki, które, jak wykazano, jest skuteczne [37], [38]. Po drugie, 100% tlenu w 2.4Atm prowadzi do zbyt wysokiego poziomu tlenu, które mogą powodować efekt hamujący, a nawet toksyczności ogniskowej.Podejście rozjazdAby przezwyciężyć ten problem placebo, randomizowane podejście rozjazd był z powodzeniem stosowany w celu sprawdzenia wpływu HBO w pacjentów po udarze w późnym stadium przewlekłym [3]. Zaletą podejścia łączącego jest potrójna porównania - pomiędzy zabiegami, między dwiema grupami leczenia i bez leczenia w tej grupie, a nie od leczenia i leczenia w różnych grupach. Do tej pory, podobne prospektywne, randomizowane, rozjazd próby w celu oceny wpływu naprawy mózgu u pacjentów z HBO w późnej przewlekłej mTBI etapie nie zostało zrobione.Celem naszego obecnego badania było dostarczenie zdecydowane oceny skutków HBO na aktywność mózgu i zaburzeń poznawczych u chorych z długotrwałym PCS mTBI w późnym stadium przewlekłym.Idź do:MetodyBadanie przeprowadzono w prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym, próby dwóch grup. Badanie zostało przeprowadzone w instytucie medycyny hiperbarycznej i jednostki badawczej Assaf-Harofeh Medical Center w Izraelu. Zapisy pacjentów rozpoczęto w 2008 roku i zakończyła w 2012 roku. Wszyscy chorzy podpisali świadomą zgodę. Protokół został zatwierdzony przez Assaf-Harofeh Institutional Review Board.UczestnicyWłączenieUczestnicy byli pacjenci w wieku 18 lat lub starszych, którzy 1-6 lat przed ich włączeniem doznały łagodnego TBI (mniej niż 30 minut utrata przytomności). U wszystkich pacjentów obserwowano zespół po wstrząs (w szt.) i skarżył się zaburzeń funkcji poznawczych, od ponad roku, ale uszkodzenie mózgu było poniżej poziomu wykrywalności MRI lub CT obrazowania mózgu. Tylko pacjentów, którzy zgłosili żadnych zmian funkcji poznawczych w ciągu miesiąca przed rozpoczęciem badania zostały uwzględnione.WyłączeniaWyłączenia z powodu piersi były niezgodne z HBO patologii, choroby ucha wewnętrznego, klaustrofobii i niezdolności do podpisania świadomej zgody. Palenie nie wolno w trakcie badania.I końcowy protokółPo podpisaniu formularza zgody, pacjenci zostali zaproszeni do oceny wyjściowej. Włączono pacjentów podzielono losowo na dwie grupy (1 [współczynnik] 1 randomizacji): grupy leczonej i grupy rozjazd. Funkcje neuropsychologicznych, oceniane przez Mindstreams baterii testów oraz aktywności mózgu, jak uwidoczniono pojedyncze SPECT (tomografia komputerowa emisji fotonów), były głównymi punktami końcowymi badania. Wtórny punkt końcowy zawiera oceny jakości życia za pomocą kwestionariusza EQ-5D. Oceny zostały wykonane przez lekarzy i neuropsychologicznych, którzy nie znali włączenia pacjentów w grupach leczonych kontroli-przekreślonego lub.Pacjenci w grupie leczonej oceniano dwukrotnie - na początku i po 2 miesiącach HBO. Pacjenci w grupie łączącego badano trzykrotnie: podstawowe, po okresie 2 miesięcy kontrolnej bez obróbki, a po kolejnych 2 miesiącach HBO (fig. 1). W post-HBOT oceny neurologiczne, jak również SPECT przeprowadzono więcej niż 1 tydzień (1-3 tygodnie) po zakończeniu protokołu HBO. Następujący protokół HBO było praktykowane: 40 codziennych sesji, 5 dni / tydzień, 60 minut każda, 100% tlenu w 1.5ATA.Rysunek 1Rysunek 1Schemat przepływu pacjentów w badaniu.Pacjenci nie byli zaangażowani w żadnej dodatkowej interwencji poznawczych lub rehabilitacji jako część protokołu badawczego. Szczegółowy protokół badania klinicznego, kopia świadomej zgody, a także CONSORT 2010 wykaz informacji są dołączone jako informacje (protokół S1, formularz S1, Lista kontrolna S1). Zwracamy uwagę, że informacje na temat wielkości próby, wykrywalnych zmian mocy i parametrów obliczeniowych i skierowana jest zawarte w rozdziale "Czynniki statystyczne" w Si1.Ocena stanu poznawczegoPoznawcze IndeksyStan funkcji poznawczych pacjentów oceniano w kategoriach czterech wskaźników poznawczych, zamówione z indeksu związanego z najbardziej fundamentalnych (podstawowych) funkcji do, że wiąże się z wyższymi funkcjami:. 1 Prędkość Przetwarzania Informacji (IPS) indeks. Wskaźnik ten jest związany z podstawowym zdolność do przetwarzania, a w odpowiedzi na bodźce różnych poziomach szybkości i stopnia złożoności. 2. Związanych Uwaga-index. Wskaźnik jest pierwotnie związane ze zdolnością do pozostania zatężono i skutecznego działania przez stosunkowo długie okresy czasu. 3. Indeks związanych z pamięcią. Indeks ten jest powiązany z nauki werbalnych i wizualnych nowych bodźców i natychmiastowego i opóźnionego rozpoznania tych wyuczonych bodźców. 4. Funkcji wykonawczych (EF) indeks. Indeks ten jest powiązany z możliwości poznawczych biorących udział w inicjacji, planowania, organizacji i regulacji zachowania. Każdy z powyższych wskaźników poznawczych została obliczona jako znormalizowanego łączny wynik 2-3 testów poznawczych z tych Mindstreams skomputeryzowanych poznawcza test akumulatora (Mindstreams; NeuroTrax Corp, NY).Testy poznawczeBateria Mindstreams zawiera kilka testów poznawczych opracowane, aby sprawdzić różne aspekty funkcji mózgu. W badaniu oceniano wskaźników poznawczych na podstawie punktacji 6 testów poznawczych wymienionych poniżej, które według przewidywań będą istotne dla łagodnego TBI. Na szczegółowy opis wszystkich testów poznawczych w Mindstreams baterii patrz [39]. Próby są:1. Pamięci werbalnej. Dziesięć pary słów są przedstawione, a następnie za pomocą testu rozpoznawania, w którym pierwsze słowo uprzednio przedstawionego pary pojawia wraz z listą tych czterech słów, z których pacjenci wyboru drugiego członka pary. Istnieją cztery powtórzenia bezpośrednie i jeden opóźniony powtórzenia po 10 min.2. Pamięci niewerbalna. Osiem wyniki prostych obiektów geometryczne przedstawione, a następnie za pomocą testu rozpoznawania, w którym cztery wersje każdego obiektu zostały przedstawione, każdy zorientowanej w innym kierunku. Istnieją cztery powtórzenia bezpośrednie i jeden opóźniony powtórzenia po 10 min.3. Idź-no-go badania. W tym teście ciągłej wydajności, kolorowy kwadrat (czerwony, zielony, biały lub niebieski) pojawia się przypadkowo w centrum ekranu. Pacjent poprosił, aby szybko reagować tylko na czerwone kwadraty przez naciśnięcie przycisku myszy, i hamują jego reakcję do każdej innej kolorowym placu.4. Testu Stroopa. Tymczasowy test hamowania reakcji modyfikowany testu w formie papierowej Stroop. W pierwszej fazie, pacjenci wybrać kolorowego placu dopasowanie koloru ogólnego wyrazu (na przykład, słowo "kot" pojawia się w czerwone litery, pacjent musi wybrać czerwony kwadrat z dwóch kolorowych kwadratów na poniższym ekranie). W kolejnej fazie (zwany test czasu reakcji wybór), zadaniem jest wybrać kolorowe plac pasujący nazwę koloru przedstawionego w białej litery koloru. W końcowej (interferencji Stroopa) fazy, pacjenci są proszeni, aby wybrać kolorowego placu dopasowanie koloru, a nie znaczenie słowa dawnego nazewnictwa kolorów, obecny w incongruent koloru (na przykład słowo "RED" zielonymi literami pojawia się w , pacjent jest proszony do wyboru kolor zielony, a nie czerwony, to zadanie wymagające zdolność hamowania automatyczną odpowiedź do tego słowa znaczeniu).5. Stopniowe próby przetwarzania informacji. Tymczasowy testu wymaga reakcji opartej na rozwiązywaniu prostych problemów arytmetycznych (naciskając prawy / lewy przycisk myszy, jeśli odpowiedź wyższa / niższa niż 4, odpowiednio), z trzech poziomów obciążenia przetwarzania informacji (cyfra, dwie cyfry Dodawanie / odejmowanie i trzy cyfry Dodawanie / Problemy odejmowanie), z których każda zawiera trzy poziomy prędkości (3, 2 i 1 sekundy dla prezentacji bodźców).6. Złap grę. Test z silnikiem, które wymaga planowania uczestników łapać spadającego obiektu na ekranie komputera przesuwając wiosła poziomo tak, że może "złapać" obiekt spada.Aby przypisać wyniki, dane Mindstreams zostało przesłane do centralnego serwera NeuroTrax. Parametry wynikowe zostały obliczone przy użyciu oprogramowania na zamówienie w ciemno do diagnozowania lub strony testowej. Aby zminimalizować różnice związane z wiekiem i wykształceniem, każdy parametr wynik był znormalizowany i pasuje do skali IQ-podobne (średnia = 100, STD = 15) w zależności od wieku i edukacji pacjenta. Zwracamy uwagę, że ocena wynik został oparty na danych normatywnych z poznawczo zdrowych osób zebranych w kontrolowanych badaniach, które były częścią ponad 10 ośrodkach klinicznych [40].Wyniki indeksów poznawczych "Obliczanie wskaźników poznawczych na podstawie wyników testów poznawczych przeprowadzono w następujący sposób:. 1 Wskaźnik Information Processing Prędkość obliczono jako łączny wynik dla etapów niskie i średnie obciążenia próby stopniowego przetwarzania informacji. 2. Indeks Uwaga została obliczona jako średni wynik czasu reakcji na Go-no-go badawczej i wybór czasu reakcji testu Stroopa (w drugim etapie), średni czas reakcji STD dla Go-no-go badania, średni czas reakcji na etapie niskiego obciążenia wystawił testu przetwarzania informacji i myśli celność, jak na etapie średnio-testu obciążenia przetwarzania informacji. 3. Wskaźnik pamięci została obliczona jako średni wynik dla całkowitego wyniku uczenia się (po czterech powtórzeń) i opóźnienie fazy rozpoznawania testów pamięci werbalnej i niewerbalnej. 4. Indeks funkcji wykonawczych została wyliczona w oparciu o wyniki testu i test Stroopa Go-no-go i dokładności średniej ważonej do gry połowów. Więcej informacji na temat ważności badań i budowy wskaźników poznawczych, patrz [41], [42]. 5. Ponadto, określone przez jednostki Ogólne Cognitive wynik jako średnią wyników z czterech wskaźników poznawczych dla każdego.Ważne jest, aby pamiętać, że powyższe poznawczych punktacja zostały specjalnie przeznaczone do reprezentowania znane w obniżonej domen poznawczych, łagodne TBI. Ponadto, fakt, że każdy wskaźnik odnosi się do więcej niż jednego testowego wyniku zapewnia indeks zostanie związany bardziej z upośledzeniem wyniku domeny i z mniej zależne od wyniku testu. Możemy również wykorzystać komputerową baterii testów, które popiera włączenie bardziej precyzyjnych działań, takich jak czas reakcji i eliminacji efektu polaryzacji administracji testów "i ręcznie gola. Ważnym aspektem testów jest włączenie domeny poznawczych prędkości przetwarzania informacji, które jak wiadomo jest osłabione u pacjentów z łagodną TBI.Oceny jakości życiaJakość życia (QoL) oceniano na podstawie kwestionariusza EQ-5D [43]. EQ-5D w zasadzie składa się z 2 stron: system opisowy EQ-5D i EQ wizualnej skali analogowej (EQ-VAS). System opisowe EQ-5D obejmuje mobilności, self-care, zwykłych czynności, ból / dyskomfort i lęk / depresja. EQ-VAS nagrywa własny oceniono zdrowia respondenta na pionowej, wizualnej skali analogowej [zakres: 0 (najgorszy) -100 (najlepiej)].Funkcjonalne obrazowanie mózgu SPECTEmisja mózgu tomografia komputerowa pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzono z 925-1,110 MBq (25-30 mCi) technetu-99m z-metylo-cysteinianu-ściemniacz (Tc-99m-ECD) w 40-60 minut po wstrzyknięciu, stosując podwójny detektor kamery gamma (ECAM lub Symbia T, Siemens Medical Systems) wyposażone w kolimatorów o wysokiej rozdzielczości. Dane zostały nabyte w krokach 3 stopni i zrekonstruowany iteracyjnie metodą Chang (μ = 0.12/cm) korekcji tłumienia [44].Analiza została przeprowadzona przez wizualne utrwalania i badań wstępnych po leczeniu, które zostały znormalizowane do móżdżku aktywności mózgu. SPECT wizerunki przekierowują do przestrzeni Talairach używając NeuroGam (Segami Corporation) do identyfikacji (na podstawie oględzin) w obszarach korowych i Brodmann w celu wyliczenia średniej perfuzji w każdym obszarze Brodmann (BA). Objętości dodawania zdjęć perfuzji mózgu świadczone znormalizowana do móżdżku maksymalną aktywność zostały zrekonstruowane. Wszystko analiza SPECT przeprowadzono podczas zaślepieni do laboratorium i danych klinicznych. Zmiany w perfuzji we wszystkich dziedzinach Brodmann dla każdego przedmiotu została określona przez obliczenie różnicy procentowej między post-i pre okresu /-bazowego podzielony przez okres przed / okres bazowy-perfuzji. Obliczono średnią z tych zmian perfuzji dla każdego obszaru Brodmann.Analiza statystycznaAnalizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS (wersja 16.0). Ciągłe dane przedstawiono jako średnie ± odchylenia standardowe i porównywane przez jednostronny sparowany test t dla porównań wewnątrzgrupowych i dwustronnego testu t-nieparzysty dla porównania między grupami. Efekt dla głównych wielkości zostały obliczone przy użyciu porównań d Cohena. Dane kategoryczne jest wyrażona w liczbie i procenty i porównywane χ2 testu. Wartości P <0,05 uznano za statystycznie znaczące. Wszystkie losowo przydzielonych pacjentów włączonych do analizy bezpieczeństwa i tych z pełnej oceny po bazowym zostały uwzględnione w analizie skuteczności.Analiza wykres punktowy wyników klinicznychAnaliza ma lepsze oszacowania i porównanie zmiany w punktacji klinicznych, biorąc pod uwagę dużą zmienność pacjenta do pacjenta następujące Efrati et al [3]. Chodziło o to, aby sprawdzić, dla każdego pacjenta na każdym etapie czasu, skalowane względem różnic w każdym z wyników klinicznych. Dokładniej, obliczono dla konkretnego pacjenta (j) skalowane względna różnica Srdj zdefiniowany jako:równanie obrazu (1)Gdzie SFJ jest wartość wyniku klinicznego na końcu etapu (zarówno w czasie leczenia lub kontroli) i sij jest wynik na początku etapu czasu. Zauważmy, że symbol <> oznacza średnią z wartości pacjentów w grupie. Na przykład <SFj> oznacza średnią SFJ nad u wszystkich pacjentów (j), które należą do tej grupy. Skrót STD oznacza odchylenie standardowe wartości pacjentów w grupie. Ta analiza ilościowa umożliwia kontrolę zmian punktacji klinicznych jak wyjaśniono w [3].Idź do:WynikiUczestnicy ProfileDo badania włączono 90 pacjentów, ekranowane wieku 18 lat lub starszych, którzy podpisali świadomą zgodę.Wykluczenia wstępnego badaniaDziewiętnaście pacjenci mieli ich zgoda wycofane przed rozpoczęciem okresu sterowania / leczenia (13 w grupie rozjazdu, 6 w grupie leczonej).Wyłączenia w-nauceCzterech pacjentów postanowił wycofać się w trakcie protokołu leczenia, 3 z powodów osobistych i 1 z powodu problemu EAR (1 w grupie rozjazdu, 3 w grupie leczonej). Siedmiu pacjentów w grupie (5 rozjazdu, 2 w grupie poddawanej badaniu) były wyłączone ze względu na techniczne problemy przy ich testów poznawczych i 4 pacjentów z powodu zastosowania niezgodny z leków (np. nas metylofenidat) w trakcie okresu badania (w 2 w grupie, 2 w zwrotnicy grupa traktowana).W związku z 56 pacjentów (32 w grupie leczonej grupy, a w zwrotnicy 24) zostały włączone do końcowej analizy (fig. 1). Trzydzieści dwa (57%) pacjentów było kobiety, średnia wieku wynosiła 44 lat (zakres 21-66 lat), a czas, jaki upłynął od ostrego urazowego zdarzenia wynosił od 1-6 lat z 33 miesięcy średnia.Najczęstszym etiologia TBI wypadku nośnik (n = 38) z innymi mniej powszechnych etiologii (spada = 7, = 6 obiektu uderzenie pieszego wypadku = 3, atak = 2). Charakterystyka pacjentów bazowe "są zestawione w Tabeli 1. Jak widać z tej tabeli, nie było istotnej różnicy w środkach zawartych pomiędzy grupami, z wyjątkiem lat wyższego, gdzie było drobne zaletą dla leczonej grupy.Tabela 1Tabela 1Charakterystyka pacjentów bazowe ".Wpływ na funkcje poznawczeZmiany indeksów poznawczychEfekt leczenia podwyższonego ciśnienia tlenu w funkcji poznawczej pacjentów, jak oceniono przez cztery wskaźniki poznawczych, przedstawiono na fig. 2 i w tabeli 2. Wyjściowa średnia wyniki poznawczych czterech wskaźników były zbliżone do dwóch grup (w standardowym błąd), ale z nieco wyższe wartości w grupie leczonej. Zabiegi HBO obu grup doprowadziła do statystycznie istotną poprawę w punktacji średnimi wszystkich czterech indeksów.Rysunek 2Rysunek 2Ocena wskaźników poznawczych.Tabela 2Tabela 2Podsumowanie wyników Mindstreams indeksy poznawcze punktów.Jak wynika z rysunku 2 i wyszczególnione w tabeli 2, zaobserwowano znaczną poprawę w grupie leczonej po HBO we wszystkich środków poznawczych: Informacje szybkość przetwarzania (t (31) = 4,20, p <0,0001), Uwaga (t (31) = 3,26, p <0,005), pamięci (t (31) = 4,13, p <0,0005) i funkcji wykonawczych (t (31) = 3,72, p <0,0005). Rozmiary efektów były średnie i duże: środki d Cohena [45] było 0,74, 0,57, 0,73 i 0,66, odpowiednio.Nie odnotowano znaczącą poprawę w grupie łączącego podczas okresu sterowania: informacji o prędkości przetwarzania (t (23) = 0,53, p = 0,298) Uwaga (t (23) = 0,33, p = 0,368), pamięć (t (23) = 0,74, p = 0,233) i funkcji wykonawczych (t (23) = 0,54, p = 0,295). Jednakże, znaczna poprawa następujących HBO odnotowano w grupie łączącego, a także: przetwarzanie informacji prędkości (t (23) = 1,98, p <0,05), Uwaga (t (23) = 2,29, p <0,05), pamięć (t ( 23) = 3,21, p <0,005) i funkcji wykonawczych (t (23) = 2,26, p <0,05). Efekt był średniej wielkości do dużych, z d środków Cohena 0,40, 0,47, 0,65 i 0,46, odpowiednio. Należy zauważyć, że koszulka (31) i t (23) odpowiada N-1, gdzie N = 32 N = 24 i są liczbę pacjentów leczonych i grupa czterodrożny, odpowiednio.Ocena ogólna wyniku poznawczychZmiany w czterech wskaźników poznawczych przedstawionych na Figurze 2 i w Tabeli 2 wykazują widoczną zmiennością. Na przykład, średnie wartości szybkości przetwarzania i Informacji wskaźników funkcji wykonawczych w okresie zmniejszyła się w grupie kontrolnej rozjazdu, a odpowiadające im średnie wartości z uwagi i pamięci indeksy wzrosły. Rysunek 3 przedstawia średnie wartości poszczególnych ogólnych wyników poznawczych, z błędu standardowego, na zwrotnicy i traktowanych grup na każdym etapie oceny: bazowych i po HBOT dla obu grup, a po kontroli dla grupy zwrotnicy. Można zauważyć, że przekrój grupa miała taką samą ogólną ocenę na początku badania i po okresie kontrolnym. Wartość ta wydaje się większe niż wynik w grupie leczonej na początku leczenia - w porównaniu z 85 ~ 88, i po HBO ogólny wynik poznawczych traktowanej grupy wydaje wyższy niż ten w grupie łączącego -. ~ 96 vs 94. Chociaż te różnice są w standardowy błąd, nadal prowadzić do tego, co wydaje się istotne różnice w poziomie zmian (po porównaniu z pre-HBO) pomiędzy zwrotnicą i traktowanych grup: 6 punktów dla grupy rozjazdu vs 11 dla grupa leczona.Rysunek 3Rysunek 3Oceny ogólnego wyniku poznawczego.Rozpatrywania względne zmianyIstnieje wysokie pacjenta do pacjenta zmienność wskaźników funkcji poznawczych, z wynikami w zakresie od 20 do 120 °. Wielkość zmian w wyniku poznawczych ma różne konsekwencje dla pacjentów, przy niskich lub wysokich poziomów podstawowych. W związku z tym, że skontrolować efekt HBO na względnych zmian, to znaczy zmiany w stosunku do wartości podstawowej. Obliczyliśmy dla każdej osoby, względnej zmianie w każdym ze wskaźników poznawczych, dla każdego okresu (kontrola i HBO dla grupy łączącego i HBO w grupie leczonej). Na fig. 4A prezentujemy średnie względne zmiany wszystkich czterech indeksów poznawcze dla grupy zwrotnicy Po okresie kontrolnym i następujące HBO oraz do grupy leczonej następujące HBO. Na figurze 4B pokazują, że średnie zmiany w stosunku do ogólnego wyniku poznawczych dla tych samych trzech okresach. Zwracamy uwagę, że obliczenie średniej względnych zmian jest bardziej pouczające niż obliczenia zmiany wartości średnich, zwłaszcza dla małych grup z dużą zmiennością pacjenta do pacjenta.Rysunek 4Rysunek 4Ocenę względnych zmian.Patrząc na względnych zmian wyjaśnia poprawę po okresie HBOT vs okresie kontrolnym grupy zwrotnicy. Jednak to również wzmacnia wspomniane wcześniej różnice pomiędzy zwrotnicą i traktowanych grup: większe względne zmiany w grupie leczonej niż w grupie rozjazdu odzwierciedlać fakt, że wartości wyjściowe z grupy leczonej były niższe, a wartości po HBOT były wyższe w stosunku do odpowiednich wartości z grupy łączącego.Analiza wykres punktowy wskaźników poznawczychJak wspomniano w części dotyczącej metod, analiza ma na celu przedstawienie średniej Względne zmiany indeksów poznawczych podczas nakładania informacje dotyczące zmienności pacjenta do pacjenta. W tym obliczono dla każdego pacjenta (i), znormalizowanego względnej zmiany NRC (i). Następnie obliczono dla każdej grupy (kontrola i HBO w grupie zwrotnicy i HBO w grupie leczonej) lokalizacje średnich odstępstw od linii podstawowej. Wreszcie, oznaczone położenie każdego pacjenta (i) w odległości NRC (i) od miejsca jego / jej średnią różnicą grupy (patrz punkt Metody szczegółów).

Linking elevated oxygen, metabolism and brain activity to neuroplasticity

The changes in SPECT images after treatment indicate that HBOT led to reactivation of neuronal activity in stunned areas that seemed normal under CT and MRI imaging. While SPECT imaging has a limited spatial resolution (compared, for example, to fMRI), the changes in activity were sufficiently robust to be clearly detected by the SPECT images.

Recently, Kan et al. [57] discussed the need for potent interventions, such as elevated tissue oxygen, capable of repairing microenvironment alterations after mTBI (e.g impairments in vascular changes, in cerebral blood flow and in perfusion), leading to reduced oxygen availability followed by reduced metabolism, which in turn leads to reduced neuronal activity, loss of synapses and tampered neuronal connectivity.

The observed reactivation of neuronal activity in the stunned areas found here, along with similar results in post-stroke patients [3], imply that increasing the plasma oxygen concentration with hyperbaric oxygenation is a potent means of delivering to the brain sufficient oxygen for tissue repair. HBOT might initiate a cellular and vascular repair mechanism and improve cerebral vascular flow [34], [58], [59], [60]. More specifically, HBOT induces regeneration of axonal white matter [61], [62], [63], [64], has positive effect upon the myelinization and maturation of injured neural fibers [65], and can stimulate axonal growth and increase the ability of neurons to function and communicate with each other [66]. In addition, HBOT was found to have a role in initiation and/or facilitation of angiogenesis and cell proliferation processes needed for axonal regeneration [67].

At the cellular level, HBOT can improve cellular metabolism, reduce apoptosis, alleviate oxidative stress and increase levels of neurotrophins and nitric oxide through enhancement of mitochondrial function (in both neurons and glial cells). Moreover, the effects of HBOT on neurons can be mediated indirectly by glial cells, including astrocytes [23]. HBOT may promote the neurogenesis of endogenous neural stem cells [24]. With regard to secondary injury mechanisms in mTBI, HBOT can initiate vascular repair mechanism and improve cerebral vascular flow [58], [59], [68], [69], promote blood brain barrier integrity and reduce inflammatory reactions [28] as well as brain edema [20], [21], [22], [26], [34], [70]. A drawback to the above-mentioned findings is that the different effects have been tested at different experimental setups and while utilizing different protocols of HBOT. However, it is well noticed that there is at least one common denominator to all repair/regeneration mechanisms: they are all energy/oxygen dependent. It might be possible that HBOT enables the metabolic change simply by supplying the missing energy/oxygen needed for those regeneration processes.

Rationale for testing the HBOT effect on patients at late chronic stage

As stated in the introduction, the crossover approach is adopted in order to avoid the inherent difficulties associated with randomized HBOT trial while practicing standard placebo (see Text S1). The placebo dilemma and the rationale for a crossover approach are further discussed below following the rationale to selecting patients at late chronic stage. First, as explained in [3], applying hyperbaric oxygen in the acute or early phase after brain injury makes it almost impossible to signify and assess the HBOT effects vs. the effects of the spontaneous natural repair mechanism that are effective at this stage. Moreover, in some patients the elevated oxygen can inhibit natural regeneration or even cause toxicity. In [3] it was proposed that this might explain the contradictive results in studies using HBOT at early stage after stroke [71], [72], [73], [74], [75]. One can assume that any added energy during the degenerative stage, immediately after brain injury, could further increase the unwanted, post-injury damage. On the other hand, elevated oxygen supply during the regenerative stage would supply the energy needs for the innate brain repair processes. Second, as also explained in [3], patients at the chronic late stage demonstrate neurological stability with low probability of spontaneous changes unrelated to treatment. Third, typically, patients at this stage, years after injury, have already gone through rehabilitation programs. These programs, which attempt to attend mainly to the cognitive dysfunction following the injury, are commonly based on behavioral compensation methods (such as attention training drills, teaching memory, planning strategies and usage of external aids [16], [76], and have limited patient-specific success in repair of mTBI impaired brain function [77]. Therefore, studies at the late chronic stage allow assessment of the power of the HBOT approach to achieve brain function improvements in addition to, rather than instead of, the standard rehabilitation programs.

The placebo dilemma and debate

There are inherent ethical and logistic difficulties in handling the sham control in HBOT trial according to the standard placebo definition: “Medically ineffectual treatment for medical conditions intended to deceive the recipient from knowing which treatment is given”. First, the minimal pressure for the patients to sense pressure increase is 1.3Atm. Second, breathing regular air under hyperbaric conditions of 1.3Atm leads to more than 50% elevation in tissue oxygenation. There are many case reports illustrating significant effects due to small increases in air pressure, including effects on the brain [38], [78], [79], [80]. Moreover, even a slight increase in partial pressure, such as to 1.05 ATM at altitude 402 m below sea level (the Dead Sea), can lead to noticeable physiological effects [81], [82], [83], [84], [85]. Since 50% elevation in tissue oxygen can have significant physiological effects, treatment with room air at 1.3Atm is not an “ineffectual treatment” as is required from a proper sham control. Yet, a recent randomized, controlled trial on mTBI patients by Wolf et al [36], used room air at 1.3Atm as sham control for treatment with 100% oxygen at 2.4Atm. Both groups revealed significant improvements in cognitive symptoms and in the measure of post traumatic stress disorder (PTSD). We find these results very important: they actually demonstrate that the significantly less expensive and logistically simpler treatment of mTBI patients with mild HBNO2 (mild hyperbaric pressure of 1.3Atm and regular air) can lead to meaningful improvements. Our interpretation is based on previous studies demonstrating that mild HBNO2 conditions can be effectual treatment. The authors of that study presented a very different interpretation. Overlooking the fact that mild HBNO2 can be an effectual treatment, they regarded it as sham control and concluded that the observed improvements must be due to placebo, and that HBOT has no therapeutic effect on mTBI patients. In other words, they implicitly assumed that bringing the patients many times to spend long duration in the hyperbaric chamber can trigger such a powerful placebo effect that it can lead to a significant repair of chronic brain damage due to mTBI. Remembering that for mTBI patients (with intact macro vascular bed), breathing 100% oxygen at 2.4ATA generate very high oxygen levels in tissues, which can cause an inhibitory effect or even focal toxicity, it is conceivable that HBOT using 2.4 ATA can be less effective than 1.3 ATA or other lower levels of pressure [86]. Future studies are needed to test this issue by evaluating the specific dose response in post mTBI patients.

A potential way to comply with standard placebo could be to expose the patients to normal pressure combined with falsifying stimulations (e.g., by increasing and decreasing the pressure), which generates a fictitious pressure sensation. This approach poses non trivial logistic difficulties. Some patients, especially in long-term repeated treatments, can detect pressure fluctuations. Another potential way to avoid the increase in tissue oxygen at 1.3Atm in order to attain a standard placebo is to let the patients breath air with lower than normal oxygen level. Obviously, this is an unsuitable approach, as it involves ethical issues and leaves an open question with regards to the pressure effect. Nevertheless, Cifu et al [35] conducted a randomized blinded clinical study in which 2.0 ATA with 10.5% oxygen was used as the sham control. More specifically, the patients were at 2.0 ATA but were randomly assigned to one of three groups breathing either 10.5%, 75% or 100% oxygen to mimic normal air at 1.0 ATA, 100% air at 1.5 ATA and 100% air at 2.0 ATA, respectively. The authors concluded that: “This study demonstrated that HBO2 at either 1.5 or 2.0 ATA equivalent had no effect on post-concussion symptoms after mild traumatic brain injury when compared with sham compression”. Unfortunately, the HBOT effect in this study was assessed merely based on the self-administered Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ) which is known to display several flaws in implementation and in its ability to accurately reflect test-taker experience. Moreover, interpretation and accuracy of the RPQ can vary widely due to self-administration and the various confounding variables involved [87]. Put aside this weakness, the study suffers from a logical flaw: The authors mention that their study was motivated by the results of Wolf et al. [36], and they accepted the interpretation that any observed improvements should be a reflection of placebo effect and have nothing to do with the HBOT. If indeed, placebo can be so powerful in mTBI patients, one would expect that stress related to the idea of breathing half the normal level of air may trigger powerful negative placebo effect.

Rationale for the crossover approach

In the current study we tested the effect of 1.5 ATA using the crossover approach. As stated in the introduction, the approach is adopted in order to avoid the inherent difficulties associated with conducting HBOT trial while practicing standard placebo. The crossover approach involves two groups – a treated group in which the patients went through two months of 40 HBOT sessions, and a crossover group in which the patients first went through two month of no treatment followed by two months of HBOT sessions. The advantage of the crossover approach is the triple comparison – between treatments of two groups, between treatment and no treatment of the same group and between treatment and no treatment in different groups (see Text S1). For both groups, the HBOT sessions induced statistically significant improvement in cognitive functions (according to four cognitive indices: Information Processing Speed, Attention, Memory and Executive functions), in brain activity (according to SPECT imaging) and in quality of life (according to the EQ-5D and the EQ-VAS scores), compared to the control period of the crossover group. To gain better validity of the results, we used the scatter plot analysis of the changes of the cognitive indices in terms of the corresponding scaled relative changes. The scatter plots (figure 5) show correlations in the improvements of the different indices both for the group means and the individual patients. The good correspondence between the improvements in the cognitive indices, the quality of life scores and the elevated brain activity as revealed by the SPECT imaging, which was done in a completely blinded fashion, further substantiates the clinical findings.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3829860/
http://www.baroxhbo.com