Toplam Sayfa Görüntüleme Sayısı

23 Ekim 2014 Perşembe

Хипербарична Кисеоник терапија

Хипербарична Кисеоник терапија може побољшати Пост потрес синдром година након Блага трауматска повреда мозга - рандомизед Потенцијални суђење
Рахав Боусси-Гросс, # 1 Хаим Голан, # 3,4 Грегори Фисхлев, 1 Јаир Бецхор, 1 Олга Волков, 3,4 Јацоб Берган, 1 Мони Фридман, 1 Дан Хоофиен, 6,7 Натан Схламковитцх, 8 Есхел Бен-Јаков , 2,5,9,10, * и Шај Ефрати1,2,3,10, *
Јинглу Аи, уредник
Аутор информације ► члан белешке Ауторска права и лиценца информације ►
Овај чланак је цитирао други чланака у ПМЦ.
Иди на:
Абстрацт
бацкгроунд

Трауматска повреда мозга (ТБИ) је водећи узрок смрти и инвалидитета у САД. Око 70-90% од ТБИ случајева су класификоване као блага, и до 25% од њих неће опоравити и пате хроничних неурокогнитивним оштећења.Главни патологија у овим случајевима укључује дифузне повреде мозга, који су тешко открити од анатомских снимања ипак приметно у метаболичке снимања.Садашњи Студија тестирали ефикасност хипербаричне терапија кисеоником (ХБОТ) за побољшање функције мозга и квалитета живота у пацијената који пате од хроничних мТБИ неурокогнитивним оштећења.

Методе и резултати

Суђење становништво укључено 56 пацијената мТБИ 1-5 година након повреде са продуженим пост потрес синдром (ком).Ефекат ХБОТ је процењен путем будућег, рандомизирана, суђење цроссовер контролише: пацијенти су насумично додељен третиране или цроссовер група. Пацијенти у третираној групи су процењивани на почетку и после 40 ХБОТ сесија; пацијената у групи цроссовер су оцењени три пута: на почетку, након контроле периода 2-месец без третмана, а након наредних 2-месеца 40 ХБОТ седница.ХБОТ Протокол укључено 40 третман сесије (5 дана / недеља), 60 минута сваки, са 100% кисеоника на 1,5 АТА. "Миндстреамс" је коришћен за когнитивне евалуације, квалитет живота (КОЛ), је процењен од стране ЕК-, и промене у активности мозга је проценити СПЕЦТ снимања. Значајна побољшања су показали когнитивне функције и КОЛ у обе групе следећем ХБОТ али није значајно побољшање примећено након периода контроле. СПЕЦТ имагинг открио повишен мождану активност у доброј сагласности са когнитивним побољшања.

Закључци

ХБОТ може изазвати неуропластичности доводи до поправке оштећеног хронично можданих функција и побољшање квалитета живота код болесника са продуженим мТБИ ПЦС у касном стадијуму хроничне.

Суђење Регистрација

ЦлиницалТриалс.гов

НЦТ00715052

Иди на:
Увод
Трауматске повреде мозга (ТБИ) и мождани удар су главни узроци оштећења мозга. Сваке године, близу два милиона људи у САД пати ТБИ, што је водећи узрок смрти и инвалидитета у општој популацији. Ход погађа скоро милион људи и представља водећи узрок немогућности да се одржи самосталан живот међу одраслима [1], [2]. Не постоји ефикасан третман / метаболичког интервенција у свакодневном клиничкој пракси за после ТБИ и можданог удара код болесника са хроничним неуролошке дисфункције. Интензивне терапије и рехабилитације програми се сматрају од суштинског значаја за максимално квалитета живота, али су често само делимично успешна. Јасно је, нове методе за поправку мозга треба испитати како би се обезбедио одрживи олакшање до оштећења мозга пацијената. Недавне студије известио да хипербарична третман кисеоника (ХБОТ) може изазвати неуропластичности доводи до значајних побољшања неуролошким у пост-пацијената са можданим ударом у интензивну фазу и у касним фазама хроничне, месеци до неколико година после акутног догађаја [3], [4].

Дефиниције и класификације

Трауматске повреде мозга се дефинише као оштећење мозга услед спољашњег механичке силе, као што су брз убрзавању или успоравању, утицај, високе таласе или продора пројектила. Самим тим повреде, функције мозга је привремено или трајно нарушено и структурна оштећења може или не може да буде детектовати са тренутном технологијом снимања. ТБИ се обично класификују на основу тежине, анатомских карактеристика повреда, а узрок повреде.Озбиљност се процењује на основу губитка свести (ЛОЦ) трајање, пост-трауматски Амнесиа (ПТА), а Глазгов кома скала (ВСК) оцењивање нивоа свести. Око (70-90%) од ТБИ у САД су класификовани као благи ТБИ (мТБИ) или потрес - ЛОЦ трајању од 0-30 минута, ПТА трајању мање од једног дана и ГКС разред 13-15. Пост потрес синдром (ПЦС) је скуп симптома наредним мТБИ у већини пацијената. ПЦС симптоми су главобоља, вртоглавица, неуропсихијатријских симптома и когнитивним оштећењима [5], [6]. Код већине пацијената, ПЦС може да се настави за неколико недеља или месеци, и до 25% пацијената може доћи до продуженог ПЦС (ППЦ може да важи) у којој су симптоми трају дуже од шест месеци [7], [8], [9], [10 ], [11], [12]. Такве особе су у високом ризику за емоционалне и когнитивне дисфункције, што је кулминирало у немогућности да спроведе обичне свакодневне активности, радне обавезе и стандардне друштвене односе [9], [10], [11], [12].

Повезана мозак патологије и функција оштећења

Дифузно аксонално оштећење - дифузни смицање од аксоналних путева и малих крвних судова - један је од најчешћих патолошких карактеристика у вези са мТБИ [13]. Још једна карактеристика примарне патолошке, најчешће изазвана директног поготка у лобање, мозак је контузије, који обично подразумевају фронталног и предњег временских режњеве [12]. Секундарни патологија мТБИ укључују исхемију, благу едем и друге био-хемијске и запаљенске процесе кулминирало оштећеног Регенеративна / процес излечења је резултат повећања ткива хипоксије [14]. Због дифузне природе повреде, когнитивна оштећења су обично доминирају симптоми, који укључују недостатке у неколико когнитивних функција, пре свега памћења, пажње, брзине обраде и извршних функција, сва локализован у више области мозга. Њихове снажни функције ослањају на моћан структуру мреже и повезивање између различитих можданих подручја [12], [15], [16]. Напомињемо да дифузно природа мТБИ повреде чини патолошки штету тешко да се открије уобичајеним методама Неуроимагинг попут ЦТ и МР, тако да дијагноза великој мери ослања на субјективним извештајима пацијената, као и когнитивне и квалитета живота тестова. Док дифузија тензор Имагинг (ДТИ) има потенцијал да открије дифузно аксонално повреде, овај метод још увек није обично користи за дијагнозу мТБИ патологије.

Образложење за хипербаричне лечење кисеоника (ХБОТ)

Мозак прима 15% од срчаног излаза, троши 20% од укупне телесне кисеоник, а користи 25% од укупне телесне глукозе. Ипак, ово је само понуда енергија довољна да око пет до десет одсто неурона активна у сваком тренутку. Тако је, на стандардном здравом стању, у сваком тренутку, мозак користи скоро све кисеоник / испоручене енергије на њега.Процес регенерације после повреде мозга захтева много додатну енергију. Ово је место где Хипербарична лечење кисеоник може да помогне - повећан ниво кисеоника у крви и ткива за време третмана [17], [18], [19] могу да понуде потребну енергију за поправку мозга. Заиста, неколико претходних студија су показале да повишен ниво раствореног кисеоника по ХБОТ може имати више репаративног ефеката на оштећену можданих ткива [3], [19], [20], [21], [22], [23], [24 ], [25]. Друге студије су откриле благотворних ХБОТ на повређеног мозга и когнитивне функције у животињским моделима [26], [27], [28], [29], [30]. Повишена нивои кисеоника може имати значајан утицај на метаболизам мозга, углавном регулисано глијалних ћелија (види дискусију). Побољшана Менаџмент води вишеструки поправке, укључујући и активирање ангиогенезе и активирање неуропластичности (реактивирање мировања неурона, стварање нових и нових синапси аксоналних веза), а можда чак индукују диференцијацију неуронских матичних ћелија [22].Идеја да ХБОТ може промовисати поправку мозга је разумно и добила експерименталну подршку, али је и даље у великој мери разрешава медицинске заједнице као што је разматрано следећи.

Резерве медицинске заједнице

Студија ефекта хипербаричне третмана кисеоника тешких можданих повређених пацијената је објављена већ пре две деценије. Неколико Потенцијални клиничка испитивања о третману мТБИ објављени су у последњој деценији [31], [32], [33], као и три студије објављене у последње две године обратио ефекат ХБОТ о хроничних болесника благим ТБИ [34], [35], [36]. Међутим, пријављени корисни ефекти хипербаричне лечења су озбиљно у питање од стране медицинске заједнице и изазвало високе скептицисмс у тој мери да ТБИ и пацијената са можданим ударом у САД ретко лечених хипербаричне кисеоником.Опција ХБОТ је разрешава медицинске заједнице на основу: 1. Недостатак знања о повезаности метаболизма и неуропластичности. 2. Недостатак случајном клиничког испитивања са стандардном контролом плацебо. 3. Схам контрола са ваздухом соби у 1.3Атм дала значајна побољшања. Ова питања су разјашњене, а обрађена у одељку дискусија.

Плацебо дилема

Људи могу да осете повећање притиска изван 1.3Атм, отуда стандардни Плацебо, са нормалним притиском ваздуха, за ХБОТ може да се можда постићи излагањем пацијентима да нормалном притиску у комбинацији са фалсификовањем стимулацију (на пример, повећањем и смањењем притиска), који генерише фиктивни притисак Сенсатион. Јер дисање нормално ваздух под хипербаричних условима доводи до повишеног ткива кисеоником (на пример, око 50% за 1.3Атм), стандардни плацебо такође може се остварити давањем пацијентима компримованог ваздуха са под-нормалне концентрације кисеоника. У одељку дискусије објашњавамо да први приступ може бити ефикасна само за неке пацијенте, а представља логистичке тешкоће, а други приступ подразумева етичка питања. У покушају да избегне плацебо дилему, недавна студија ХБОТ за мТБИ упоредио ефекат 100% кисеоника у 2.4Атм са ефектом ваздух из просторије у 1.3Атм као лажне контрола [36].Студија је показала значајна побољшања у обе групе, а са мало већом ефикасношћу у 1.3Атм. На основу ових резултата, аутори презирала далекосежан закључак да је њихова студија показује да ХБОТ нема утицаја на пост мТБИ оштећења мозга и посматрани побољшања резултат плацеба у вези са провођења времена у хипербаричне коморе. Као што је разматрано у великим детаљима у секцији дискусије, можемо закључити да су аутори постигли погрешне закључке из два главна разлога. Прво, ваздух из просторије у 1.3Атм не може да послужи као правилан Схам-контроле, јер то није "неефикасна третман" (као што се захтева од плацебо) јер доводи до значајног повећања нивоа оксигенације ткива која је показано да је ефикасна [37], [38]. Друго, 100% кисеоника у води 2.4Атм превисока кисеоника нивоа које могу проузроковати инхибиторни ефекат или чак фокално токсичност.

Приступ Цроссовер

Да би се превазишао проблем плацебо, приступ рандомизирана скретница је успешно користи за тестирање ефекат ХБОТ у пост-пацијената са можданим ударом у касном стадијуму хроничне [3].Предност приступа цроссовер је троструко поређење - између третмана од две групе, између третмана и без третмана исте групе, и између третмана и без третмана у различитим групама. До сада, слично суђење потенцијални, рандомизирана, кросовер да се процени утицај поправке мозак ХБОТ у пацијената мТБИ у касном стадијуму хроничне није урађено.

Циљ нашег истраживања био је да се тренутне пружи чврсту евалуацију ХБОТ ефеката на активности мозга и когнитивних оштећења код пацијената са продуженим мТБИ ПЦС у касном стадијуму хроничне.

Иди на:
Методе
Студија је изведена као потенцијални, рандомизирана, контролисане, две групе суђење.Истраживање је спроведено у Институту хипербаричне и истраживачке јединице Ассаф-Харофех медицинском центру, Израел. Упис пацијената почела 2008, а завршила у 2012. Сви пацијенти потписали писмену информисани пристанак.Протокол је одобрила Ассаф-Харофех институционални одбор за ревизију.

Учесници

Инклузија
Учесници су били пацијенти старости 18 година или старији, који су претрпели благи ТБИ (мање од 30 минута губитак свести) 1-6 година пре њиховог укључивања. Сви пацијенти доживели Пост потрес синдром (ПЦС) и жалили оштећеног когнитивних функција за више од годину дана, али оштећење мозга је испод нивоа детекције МРИ или ЦТ мозга. Су укључени само пацијенти који су пријавили никакве промене у когнитивне функције у току једног месеца пре почетка студије.

изузимања
Искључења су због груди патологији неспојив са ХБОТ, унутрашњим болести уха, клаустрофобије и немогућности да потпише пристанак. Пушење није дозвољено током студије.

Протокола и крајњу тачку

Након потписивања информисани пристанак, пацијенти су позвани на основне евалуацију. Укључени пацијенти су насумично распоређене у две групе (1 [однос] 1 рандомизације): А третиране групе и групе скретница. Неуропсихолошког функције, оцениле Миндстреамс тестирање батерије, и мождане активности, као визуелно од СПЕЦТ (Сингле Пхотон Емиссион компјутерска томографија), били су примарни крајње тачке студије. Секундарна завршна тачка укључена квалитет евалуације живота ЕК- упитника. Процене су направљене од стране медицинских и неуропсихолошких практичара који су били заслепљени укључивање пацијената у контроли преварио или третираних група.

Пацијенти у третираној групи су два пута процењена - на почетку и после 2 месеца ХБОТ. Пацијенти у групи цроссовер су оцењени три пута: основно, после 2 месеца контроле периода без третмана, а након наредних 2 месеца ХБОТ (слика 1). Тхе Пост-ХБОТ неуролошке евалуације, као и поштовањем скенира су изведена више од 1 недеља (1-3 недеље) након завршетка ХБОТ протокола.Следећи ХБОТ Протокол је практиковао: 40 дневних сесија, 5 дана / недељно, 60 минута сваки, 100% кисеоника у 1.5АТА.

Слика 1
Слика 1
Дијаграм пацијената у студији.
Пацијенти нису били укључени у било који други когнитивном или рехабилитације интервенцију као део студијског протокола.Детаљан клиничка студија протокол, копија информисаног пристанка, као и ЦОНСОРТ 2010 списка информација су приложени као додатне информације у (Протокол С1, Облик С1, проверу С1). Напомињемо да је величина информације о узорку, детектује промене и израчунавања снаге параметри укључени и обратио у "статистички званичници" секцији у СИ1.

Евалуација когнитивне државе

Когнитивни Индекси
Стање когнитивних функција пацијената је оцењен у погледу наредне четири когнитивних индекса, наредио из индекса повезане са најосновнијих (основни) функција на која је повезана са вишим функцијама: 1. брзина обраде информација (ИПС) индекс. Овај индекс је повезан са основним способност да обради и одговори на надражаје на различитим нивоима брзине и сложености. 2. Индекс Пажња у вези. Овај индекс је повезана првенствено са могућношћу да остане концентрује и ефикасно одговорило током релативно продуженим временским периодима. 3. Индекс Меморија у вези. Овај индекс је повезан са учењем вербалних и визуелних нових стимуланса, као и непосредне и закаснели признавање тих учених стимулуса. 4. извршне функције (ЕФ) индекс. Овај индекс је повезана са когнитивним способностима укључени у покретање, планирање, организовање и регулисање понашања. Сваки од наведених когнитивних индекса је израчуната као нормализована комбиновани резултат од 2-3 когнитивним тестовима из Миндстреамс Компјутеризована теста знања батерија (Миндстреамс; НеуроТрак Цорп, НИ).

когнитивним тестовима
Миндстреамс Батерија обухвата неколико когнитивних тестова смислио да проверите различите аспекте способности мозга. У овој студији смо процењују когнитивне индекси на основу резултата на 6 когнитивним тестовима доле наведених, које се очекује да буду релевантни за благе ТБИ. За детаљан опис свих когнитивних тестова у Миндстреамс батерија, погледајте [39]. Тестови су:

1. вербално памћење. Десет парова речи су представљени, а затим тесту препознавања у коме први реч претходно представљен пару појављује заједно са листом четири речи из којих пацијенти бирају други члан пара. Постоје четири непосредне понављања и један одложено понављање после 10 мин.

2. Невербална меморије. Осам слике једноставних геометријских објеката су представљени, следи теста препознавања у коме су представљене четири верзије сваког објекта, сваки оријентисана у другом правцу. Постоје четири непосредне понављања и један одложено понављање после 10 мин.

3. Го-Го-нет тест. У овом тесту континуираног перформанси, обојени квадрат (црвена, зелена, бела или плава) појављује насумично на средини екрана.Пацијент у потом тражио да реагује брзо само црвене квадрата притиском на тастер миша, и инхибирају његову реакцију на било коју другу обојеним квадратом.

4. Строоп тест. Временски тест инхибиције одговора промењено теста Строоп папира са седиштем у. У првој фази, пацијенти бирају боје квадрат одговара боју општег речи (на пример, реч "мачка" се појављује у црвеним словима, пацијент мора да изабере Црвеном тргу од две боје квадрата у следећем екрану). У следећој фази (назива избору време реакције тест), задатак је да изабере обојеним квадратом одговара назив боје представљен у белој Леттер-боје. У завршној (Строоп уплитање) фазе, пацијенти су замољени да изаберу обојеним квадратом одговара боју и не значење речи бившег боја-именовање, представљен у неусаглаłених боји (на пример, реч "РЕД" појављује у зеленим словима , пацијент је затражено да одаберете боју зелену, а не црвени, а задатак који захтева способност да инхибира аутоматски одговор на значењу речи).

5. Монтиране обраду информација тест. Временски тест захтева реакцију на основу решавању једноставних аритметичких проблема (притиском десно / лево дугме миша уколико одговор већа / мања од 4, респективно) са три нивоа оптерећења за обраду информација (једну цифру, две цифре сабирања / одузимања и три цифре тога / одузимања проблеми), где свака садржи три нивоа брзине (3, 2, 1 и други за презентацију стимулуса).

6. Цатцх игра.Тест планирања мотора која захтева од учесника да ухвати пада објекат на екрану рачунара померањем весло хоризонтално тако да може да "ухвати" пада објекат.

Доделити резултате, Миндстреамс подаци унети у централни сервер НеуроТрак. Исход параметри су израчунати коришћењем прилагођеног софтвера слеп за дијагнозу или тестирање сајт. Да би се смањили разлике се односе на старост и образовање, сваки исход параметар је нормализован и стане на ИК налик скале (значи = 100, СТД = 15) према старости пацијента и образовање. Напомињемо да процена резултат је заснована на нормативним подацима из когнитивно здравих појединаца који су прикупљени у контролисаним истраживањима које су биле део од више од 10 клиничких локација [40].

Сцорес Когнитивна ИНДЕКСИ "
Израчунавање когнитивног индекса на основу резултата на когнитивним тестовима је урађено на следећи начин: 1. Индекс Информација брзина обраде је израчунава као комбиновани резултат за фазе ниско и средње оптерећење изведена обраду информација теста. 2. индекс Пажња је израчунат као средња резултатом времена реакције за Го-Но-Го тест и избор време реаговања СТРООП теста (на другој фази), средња СТД времена реакције за ГО-Но-Го тест, средње време реакције за ниског оптерећења организовали обраду информација тест и значе прецизност за средње оптерећење фази обраде информација теста. 3. индекс меморија је израчунава као средња оцена за укупан резултат учења (после четири понављања) и одложена фаза признавања вербалних и невербалних меморијских тестова. 4. Извршни Функције индекс је израчуната на основу резултата из СТРООП теста и Тхе Го-но-го тест и средња пондерисане тачности за излов игру. За више информација о валидности тестова и изградње когнитивних индекса, погледајте [41], [42]. 5. Осим тога, дефинисали смо појединца когнитивног Сцоре као просек десетина четири когнитивних индекса за сваког појединца.

Важно је напоменути да су наведени когнитивни индекса оцене специјално дизајниран да представљају познате оштећеног когнитивне домене у благом ТБИ. Поред тога, чињеница да сваки индекс се односи на више од једне тест-скор обезбеђује индекс буде повезан више са когнитивним резултатом домена и мање са тест-зависни резултат. Ми такође користе компјутеризовани тестирања батерија која подржава укључивање тачнијег мера, као што су време реакције и елиминацију ефекта пристрасности управе и ручног бодовања тестова.Важан аспект тестова јесте укључивање когнитивног домена брзине обраде информација, зна да буде умањена у благе ТБИ пацијената.

Квалитет евалуације живота

Квалитет живота (КОЛ) је оцењена од стране ЕК- упитника [43]. ЕК- суштини састоји од 2 Страници: ЕК- описном система и ЕК визуелне аналогне скале (ЕК-ВАС).ЕК- дескриптивни систем покрива мобилност, бригу о себи, уобичајене активности, бол / нелагодност и анксиозности / депресије.ЕК-ВАС снима само-оценио здравље туженог на вертикалне, визуелне аналогне скале [опсегу: 0 (најгори) -100 (најбоље)].

Браин Функционални Имагинг- СПЕЦТ

Емисија Браин сингле пхотон компјутеризована томографија (СПЕЦТ) је спроведено са 925-1,110 МБк (25-30 МЦИ) од Технецијум-99м-метил-цистеинате-димер (Тц-99м-ЕЦД) на 40-60 мин после ињекције користећи двоструку детектор гама камера (ЕЦАМ или Симбиа Т., Сиеменс Медицал Системс) опремљена колиматори високе резолуције. Подаци су стечена у 3-степени корацима и реконструисани итеративно са Чанг методом (μ = 0.12 / цм) пригушења корекцију [44].

Визуелна анализа је спроведена спајањем пре и после третмана студија који је нормализована на малом мозгу мождане активности. СПЕЦТ слике су поново оријентисан у Талаирацх свемир коришћењем НеуроГам (Сегами Цорпоратион) за идентификацију (на основу визуелног прегледа) од Бродманн кортикалне области и да би се израчуна средње перфузије у свакој области Бродманн (БА). Поред обима донео перфузије мозга слике нормализована до малог мозга максималну активност је реконструисано. Све СПЕЦТ анализа урађена док заслепљен у лабораторију и клиничким подацима. Промена у перфузије у свим областима Бродманн за сваки предмет је одређен израчунавање процента разлике између пост-периода и пре / основном периоду подељен пред / основне-период перфузије. Је израчунат просек ових промена перфузије за сваку Бродманн области.

статистичка анализа

Статистичка анализа је урађено помоћу СПСС софтвера (верзија 16.0). Континуирано подаци изражени као средства ± стандардне девијације, а у односу један репом упарени т-тест за унутар-групне поређења и двосмјерни неупареним т-тест између група поређења. Величине ефекат за главне поређења су израчунате применом Коена д. Цатегорицал подаци се изражава у бројевима и процентима и упоређени χ2 тестом. П вредности <0.05 су сматране статистички значајним. Сви пацијенти су насумично додељени укључени у анализу безбедности и оне са комплетном проценом пост-основне су биле укључене у ефикасности анализу.

Сцаттер плот анализа клиничких резултата

Анализа има за циљ да боље квантификовати и упоредите промене у клиничком резултате, узимајући у обзир високу пацијента-то-пацијент варијабилност после Ефрати ет ал [3].Идеја је била да се прегледају, за сваког пацијента у свакој временској фази скалиране релативне разлике у свакој од клиничких резултата. Прецизније, ми смо израчуната за одређеног пацијента (ј) умањена релативне разлике Срђ, дефинисан као:

једначина слика (1)
Где сфј је вредност клиничког скора на крају временског фазе (било лечења или контроле), а Сиј је резултат на почетку временског фазе. Напомињемо да симбол <> показује просек над вредностима пацијената у групи. На пример, <сфј> значи просек сфј над свим пацијентима (ј) који припадају групи.Скраћеница СТД означава стандардну девијацију између вредности пацијената у групи. Ова анализа омогућава квантитативну инспекцију промена у клиничким резултатима као што је објашњено у [3].

Иди на:
Резултати
Учесници Профили

Студија је обухватила 90 пацијената приказан, старости 18 или више година, који је потписао информисани пристанак.

Пре-студи изузимања
Деветнаест пацијената је имао њихов пристанак повучене пре почетка периода контроле / третмана (13 у групи Цроссовер, 6 у третираној групи).

Ин-студији изузимања
Четири пацијента је одлучио да одустане у току протокола лечења, 3. због личних разлога и 1 због проблема уха (1 у кросовер група, 3 у лечењу групи). Седам пацијената (5 у кросовер групи, 2 у третман групи) су искључене због проблема техничке перформансе у својим когнитивним тестовима и 4 болесника због недоследне употребе лекова (попут нас метилфенидат) током периода тестови (2 у групи цроссовер, 2 у третирана група).

Сходно томе, 56 пацијената (32 у третираној групи и 24 у кросовер групи) су укључени у коначној анализи (Слика 1). Тридесет два (57%) болесника су женског пола, просечна старост је 44 година (опсег 21-66 година), као и време које је протекло од акутног трауматског догађаја у распону од 1-6 година, са 33 месеци просека.

Најчешћи етиологија ТБИ је био удес возила (н = 38), са неким другим мање уобичајене етиологије (падне = 7, објекат хит = 6, пешак несреће = 3, Ассаулт = 2). Карактеристике Баселине пацијената су у табели 1. Као што се види из ове табеле, није било значајне разлике у укључене мере између група осим годинама образовања, где је био мањи предност за третиране групе.

Табела 1
Табела 1
Карактеристике Баселине пацијената.
Ефекат на когнитивне функције

Промене у когнитивне индекса
Ефекат лечења хипербаричне кисеоника на когнитивне функције пацијената, као што процењују четири когнитивних индекси, се сажети у слици 2 и Табела 2. основном значи когнитивни Резултати све четири индекси су блиски у две групе (у оквиру стандарда грешка) али са нешто вишим вредностима у третираној групи. У ХБОТ третмани обе групе довело до статистички значајног побољшања у средњим десетина сва четири индекса.

Слика 2
Слика 2
Процена когнитивних индекса.
Табела 2
Табела 2
Резиме резултата за Миндстреамс когнитивних индекси бодова.
Као што је очигледно на слици 2, а детаљно у табели 2, значајан напредак забележен је у третираној групи након ХБОТ у свим когнитивним мере: брзина обраде информација (т (31) = 4.20, п <0,0001), Аттентион (т (31) = 3.26, п <0,005), Мемори (т (31) = 4.13, п <0,0005) и извршним функцијама (т (31) = 3.72, п <0,0005). Величине ефект су средње до великих: Коен је д мере [45] су 0,74, 0,57, 0,73 и 0,66, респективно.

Но значајан напредак је примећен у групи кросовер током периода контроле: брзина обраде информација (т (23) = 0.53, п = 0,298), Аттентион (т (23) = 0.33, п = 0,368), Мемори (т (23) = 0,74, п = 0,233) и извршним функцијама (т (23) = 0.54, п = 0,295). Међутим, приметили значајан напредак након ХБОТ у групи, као и кросовер: брзина обраде информација (т (23) = 1.98, п <0,05), Аттентион (т (23) = 2.29, п <0,05), Мемори (т (23) = 3.21, п <0,005) и извршне функције (23) = 2.26, п <0,05). Величине ефект су средње до великих, са д мерама Коена од 0.40, 0.47, 0.65 и 0.46, респективно. Имајте на уму да је Т (31) и Т (23) одговарају Н-1, где је н = 32 и Н = 24 су број пацијената у третиране и кросовер група, респективно.

Процена општег когнитивног резултатом
Промене у четири когнитивних индекса приказаних на слици 2, а у табели 2 показују изразиту варијабилност. На пример, средње вредности Спеед информационог прераде и извршних функција индекса опала током периода контроле групе кросовер, док су одговарајуће средње вредности пажње и памћења индекса повећана. Слика 3 приказује средње вредности појединих општих когнитивних бодова, са стандардним грешке, за третиране и скретнице група у свакој фази оцењивања: нултог и пост-ХБОТ за обе групе, а након контроле за групу цроссовер. Може се видети да крст група имала исту општу резултат на почетку и после периода контроле. Ова вредност Изгледа већа од резултатом третиране групе са основног - ~88 наспрам 85, и пост-ХБОТ опште когнитивне оценом третираној групи чини већи од групе Цроссовер - ~96 против 94. Док ових разлика су у стандардне грешке, ипак довести до онога што изгледа да значајне разлике у нивоу промена (пост вс унапред ХБОТ) између цроссовер и третираних група: 6 поена за кросовер групе према 11 за третирана група.

Слика 3
Слика 3
Процене опште когнитивне резултат.
Испитивање релативне промене
Постоји висок пацијент до пацијента варијабилност у когнитивним индекса, са оценама које се крећу од 20 до 120. магнитуда промене у когнитивном резултатом има различите импликације за пацијенте на ниским или високим нивоима базе. Дакле, ми смо инспекцију ефекат ХБОТ о релативним променама, односно промене у односу на базну вредност. Ми израчуната, за сваку особу, релативна промена у свакој од когнитивних индекса за сваки период (контроле и ХБОТ за групу унакрсни и ХБОТ за третираној групи). На слици показујемо средња релативна промене у сва четири когнитивних индекса за групу цроссовер следеће контролног периода и следеће ХБОТ, а за третиране групе након ХБОТ. На слици показујемо средња релативна промена у општој когнитивном стопа за исте три периода. Напомињемо да израчунавање средњу релативних промена је више информативни од израчунавање промене у средњим вредностима, посебно за мале групе са високим пацијента-то-пацијент варијабилност.

Слика 4
Слика 4
Процена релативних промена.
Гледајући релативних промена разјашњава побољшања након ХБОТ периоду против контролног периода групе цроссовер. Међутим, она такође појачава разлике раније поменуте између цроссовер и третиране групе: веће релативне промене у третираној групи против групе цроссовер одражавају чињеницу да су основни вредности третиране групе су биле ниже и вредности после ХБОТ били већи у односу на одговарајућим вредностима групе скретница.

Сцаттер плот анализа когнитивних индекса
Као што је поменуто у одељку метода, анализа има за циљ да представи средња релативна промена у когнитивним индекса, док суперпонирања информације у вези пацијенту-то-пацијент варијабилност. За то смо израчунали, за сваког пацијента (И), нормализовано релативна промена НРЦ ​​(и). Следеће, израчунали смо за сваку групу (контроле и ХБОТ у групи цроссовер и ХБОТ у третираној групи) локација средњих одступања од основне линије.Finally, we marked the location of each patient (i) at a distance NRC(i) from the location of his/her group's mean difference (see methods section for details).Typical results are shown in Figure 5. More specifically, we show the scatter plots for Information Processing Speed vs. Executive Functions (Figure 5A), for Attention vs. Memory (Figure 5B), for Attention vs. General cognitive score (Figure 5C), and for IPS vs. General cognitive score (Figure 5D).The results illustrate the differences between the three cases (control and HBOT for the crossover group, and HBOT for the treated group) which form three distinct clusters.Also clear in all the figures is the linear dependence between the changes in the different cognitive indices (similar results are also obtained for the other combinations, e.g. Memory-IPS, Attention-IPS, Memory-EF and Attention-EF).Interestingly, the scattering of the individual patients also follows the linear line for the scatter plots of the specific cognitive indices as function of the general cognitive score (Figures 5C and 5D).These linear dependences demonstrate high consistency between the changes of the different cognitive indices for each patient.As such, the analysis provides valuable test for the validity of the test performances and the validity of the general cognitive score.

Figure 5
Figure 5
Scatter plot analysis of the changes in cognitive indices.
The Effect on quality of life

The effect on the QOL is summarized in Table 3. The EQ-5D score significantly improved following HBOT in the treated group (t(31) = 7.41, p<0.0001) and in the crossover group after HBOT (t(23) = 6.17, p<0.0001). As expected, there was no improvement in the EQ-5D score in the crossover group following the control period. During the control period, we have noticed some reduction in this group with respect to the patients' subjective perception of their quality of life (t(23) = 2.60, p<0.01). Similar results were obtained for the EQ-VAS evaluations as summarized in Table 3. More specifically, the EQ-VAS score significantly improved following HBOT, both in the treated group (t(31) = 4.86, p<0.0001) and in the crossover group following treatment (t(23) = 4.79, p<0.0001), while there was no significant improvement following the control period (t(23) = 0.32, p = 0.373). Details are presented in Table 3.

Табела 3
Табела 3
Summary of results of quality of life questionnaire (EQ-5D and EQ-VAS).
Examining the relative changes
Figure 6 presents the mean relative changes and standard errors in both measurements of quality of life for the treated group following HBOT and for the crossover group after the control period and after HBOT.

Figure 6
Figure 6
Assessments of the mean relative changes and standard errors in quality of life measurements.
SPECT assessments of brain activity

Motivation
Since mTBI involves a diffuse structural and/or physiologic/metabolic derangement [46], [47], [48], patients with mTBI have more frequent and more extensive areas of brain damage than can be seen by anatomical imaging (conventional CT and MRI scans). The preferred brain imaging methods are thus functional/metabolic (SPECT, PET, CT perfusion, and functional MRI). In order to achieve greater validity of the results, cognitive function and SPECT analysis were done by a blinded evaluation and evaluator: the cognitive function tests were done by a computerized validated method and the SPECT analysis was blind to patients' participation in treated/crossover group.

Brain SPECT evaluations were completed for 31 patients in the treated group (one patient from the treated group did not complete two SPECT scans) and for 24 in the crossover group. In supporting information (Table S1) we present detailed statistics of the SPECT results for all Brodmann areas (BA) of all the tested patients. The results revealed a significant increase in brain activity (perfusion) following the hyperbaric oxygen treatments in both groups compared to the change during the control period of the crossover group. A summary of the results is presented in Figure 7. To construct the figure we calculated, for each patient, the relative change in the SPECT measured brain activity during each phase of the trial. The relative change was defined as the difference in normalized activity (relative to the cerebellum activity, see SI4) between the end point and the start point divided by the activity at the start. We calculated, for each BA, the average changes over all patients that underwent HBOT (both treated and cross groups). These results correspond to the red curve in Figure 7. The blue curve represents the results of similar calculations for the control period (averaging for each BA over all the results of all patients in the crossover group during the control period).

Figure 7
Figure 7
Distribution of the Brodmann areas relative SPECT CBF changes.
The results revealed significant improvement in brain perfusion following HBOT in the frontal and temporal areas, including: inferior frontal gyrus (BA 45), the middle frontal area (BA 46), parts of the orbito-frontal cortex (BA 47 and 11), most of the temporal cortex (BA 36, 37, 38, 20, 21, 22, 28), and parts of the Cingulate gyrus (BA 24, 25). These fronto-temporal regions, responsible for the cognitive functions, are the most affected in head trauma [12]. The temporal lobe plays a significant role in memory and learning skills [49], [50], [51]; the frontal lobe is associated with attention and executive functions [52], [53], and the cingulate gyrus plays an important role in emotions and cognitive self regulation [54], [55], [56]. The SPECT results of elevated activity in these Brodmann areas are consistent with the improvement in cognitive indices following HBOT. Further below we show specific examples of SPECT results for four patients (two from the treated group and two from the crossover group).

Representative examples

Example 1
SPECT analysis of a 51-year-old woman from the treated group (Figure 8). The patient suffered from cognitive impairments due to mTBI as a result of a fall in a moving bus 2 years prior to inclusion in the study. The patient experienced no loss of consciousness and CT imaging did not reveal anatomic damage. The patient's main complaints included headaches, dizziness, memory and concentration problems, and random mood swings. The patient was a manager in a private business, and since the injury was having difficulties following and completing daily activities and routine. Following HBOT, the patient reported significant improvement in every aspect of daily functioning. The patient's cognitive indices demonstrated significant improvements following treatment: increase of 3.5 STD in Memory (56 pre-HBOT to 108 post-HBOT), 2 STD increase in Attention (47 to 81), 1.5 STD increase in Executive Functions (65 to 85) and a 0.7 STD increase in Information Processing Speed (85 to 95).

Figure 8
Figure 8
Volume rendered Brain SPECT perfusion maps of Example 1, a 51-year-old woman from the treated group suffering mTBI that had occurred 2 years prior to inclusion in the study.
Example 2
SPECT analysis of a 46-year-old woman from the treated group, following mTBI as a result of a car accident 1 year prior to inclusion in the study. The patient's main complaints were related to her memory and concentration capabilities, as well as dizziness and tinnitus that interfered with her daily functioning. Following HBOT, the dizziness and tinnitus disappeared, in addition to significant improvement in all cognitive domains. The patient's cognitive indices demonstrated significant improvements following treatment: increase of 1.5 STD in Memory (57 pre-HBOT to 78 post-HBOT), 1 STD increase in Attention (88 to 104), 1.5 STD increase in Executive Functions (82 to 102) and 0.6 STD increase in Information Processing Speed (85 to 95). SPECT images of the patient at baseline and following HBOT are shown in Figure 9. The percentage of CBF change demonstrated significant improvements after HBOT in parts of the frontal and temporal lobes, in agreement with the improvements in neurological functions.

Figure 9
Figure 9
Volume rendered Brain SPECT perfusion maps of Example 2.
Example 3
SPECT analysis of a 44-year-old man from the cross group, suffering from cognitive impairments due to mild TBI as a result of a fall 2 years prior to treatments. The patient complained mainly on short and long term memory difficulties, attention and concentration problems, decline in naming abilities, as well as headaches, dizziness, anxiety and sleep problems. Following HBOT, the patient experienced significant improvements in most aspects, including concentration and memory, headaches, dizziness, mood and sleep. The patient's cognitive indices demonstrated significant improvements in Executive Functions after treatment: baseline 60, after control 63 and post-HBOT 74. SPECT images of the patient after the control period and following HBOT are shown in Figure 10. The CBF change was not significant after the control period but substantial improvement after HBOT in most of bilateral frontal and temporal lobes and right parietal lobe.

Figure 10
Figure 10
Volume rendered Brain SPECT images representing the percentage of CBF change post control period and post HBOT of the cross group patient described in example 3.
Example 4
SPECT analysis of a 39-year-old woman from the cross group, suffering from cognitive impairments due to mild TBI as a result of a car hit as a pedestrian, 2 years prior to treatments. The patient's complaints included dizziness, nausea, fatigue and decrease in memory and concentration abilities. The patient also had troubles in performing every-day activities, such as attaining the grocery store, or reading the newspaper. The patient was working as a nurse and could not continue to perform her work after the accident, due to the impaired abilities. The patient's cognitive indices demonstrated significant improvements following treatment in comparison to the changes during the control period: Executive Functions at baseline, after control and post HBOT were 77, 71 and 88 respectively, and Attention scores were 62, 64 and 78 respectively. SPECT images of the patient, after the control period and following HBOT are shown in Figure 11. At first global look, the CBF changes after HBOT seem to be similar to the changes after the control period demonstrating no significant change. However, a closer inspection of the SPECT images reveal local improved perfusion in the right anterior temporal and right dorso-lateral frontal areas. This example is shown to demonstrate that even for patients with relatively mild cognitive improvements there is good correspondence between the change in the cognitive tests and the SPECT results.

Figure 11
Figure 11
Volume rendered Brain SPECT images representing the CBF change (in percentage) post control period and post HBOT of the cross group patient described in example 4.
Иди на:
Discussion
We presented a prospective, randomized and controlled cross over study of the effect of HBOT with 100% oxygen at 1.5Atm on mTBI patients at late chronic stage. The results clearly demonstrate that HBOT can induce neuroplasticity and significant brain function improvement in mild TBI patients with prolonged Post-Concussion-Syndrome at late chronic stage, years after brain injury. Additional statistical validation using simulated randomizations is available as supporting information (Text S1).

Linking elevated oxygen, metabolism and brain activity to neuroplasticity

The changes in SPECT images after treatment indicate that HBOT led to reactivation of neuronal activity in stunned areas that seemed normal under CT and MRI imaging. While SPECT imaging has a limited spatial resolution (compared, for example, to fMRI), the changes in activity were sufficiently robust to be clearly detected by the SPECT images.

Recently, Kan et al. [57] discussed the need for potent interventions, such as elevated tissue oxygen, capable of repairing microenvironment alterations after mTBI (e.g impairments in vascular changes, in cerebral blood flow and in perfusion), leading to reduced oxygen availability followed by reduced metabolism, which in turn leads to reduced neuronal activity, loss of synapses and tampered neuronal connectivity.

The observed reactivation of neuronal activity in the stunned areas found here, along with similar results in post-stroke patients [3], imply that increasing the plasma oxygen concentration with hyperbaric oxygenation is a potent means of delivering to the brain sufficient oxygen for tissue repair. HBOT might initiate a cellular and vascular repair mechanism and improve cerebral vascular flow [34], [58], [59], [60]. More specifically, HBOT induces regeneration of axonal white matter [61], [62], [63], [64], has positive effect upon the myelinization and maturation of injured neural fibers [65], and can stimulate axonal growth and increase the ability of neurons to function and communicate with each other [66]. In addition, HBOT was found to have a role in initiation and/or facilitation of angiogenesis and cell proliferation processes needed for axonal regeneration [67].

At the cellular level, HBOT can improve cellular metabolism, reduce apoptosis, alleviate oxidative stress and increase levels of neurotrophins and nitric oxide through enhancement of mitochondrial function (in both neurons and glial cells). Moreover, the effects of HBOT on neurons can be mediated indirectly by glial cells, including astrocytes [23]. HBOT may promote the neurogenesis of endogenous neural stem cells [24]. With regard to secondary injury mechanisms in mTBI, HBOT can initiate vascular repair mechanism and improve cerebral vascular flow [58], [59], [68], [69], promote blood brain barrier integrity and reduce inflammatory reactions [28] as well as brain edema [20], [21], [22], [26], [34], [70]. A drawback to the above-mentioned findings is that the different effects have been tested at different experimental setups and while utilizing different protocols of HBOT. However, it is well noticed that there is at least one common denominator to all repair/regeneration mechanisms: they are all energy/oxygen dependent. It might be possible that HBOT enables the metabolic change simply by supplying the missing energy/oxygen needed for those regeneration processes.

Rationale for testing the HBOT effect on patients at late chronic stage

As stated in the introduction, the crossover approach is adopted in order to avoid the inherent difficulties associated with randomized HBOT trial while practicing standard placebo (see Text S1). The placebo dilemma and the rationale for a crossover approach are further discussed below following the rationale to selecting patients at late chronic stage. First, as explained in [3], applying hyperbaric oxygen in the acute or early phase after brain injury makes it almost impossible to signify and assess the HBOT effects vs. the effects of the spontaneous natural repair mechanism that are effective at this stage. Moreover, in some patients the elevated oxygen can inhibit natural regeneration or even cause toxicity. In [3] it was proposed that this might explain the contradictive results in studies using HBOT at early stage after stroke [71], [72], [73], [74], [75]. One can assume that any added energy during the degenerative stage, immediately after brain injury, could further increase the unwanted, post-injury damage. On the other hand, elevated oxygen supply during the regenerative stage would supply the energy needs for the innate brain repair processes. Second, as also explained in [3], patients at the chronic late stage demonstrate neurological stability with low probability of spontaneous changes unrelated to treatment. Third, typically, patients at this stage, years after injury, have already gone through rehabilitation programs. These programs, which attempt to attend mainly to the cognitive dysfunction following the injury, are commonly based on behavioral compensation methods (such as attention training drills, teaching memory, planning strategies and usage of external aids [16], [76], and have limited patient-specific success in repair of mTBI impaired brain function [77]. Therefore, studies at the late chronic stage allow assessment of the power of the HBOT approach to achieve brain function improvements in addition to, rather than instead of, the standard rehabilitation programs.

The placebo dilemma and debate

There are inherent ethical and logistic difficulties in handling the sham control in HBOT trial according to the standard placebo definition: “Medically ineffectual treatment for medical conditions intended to deceive the recipient from knowing which treatment is given”. First, the minimal pressure for the patients to sense pressure increase is 1.3Atm. Second, breathing regular air under hyperbaric conditions of 1.3Atm leads to more than 50% elevation in tissue oxygenation. There are many case reports illustrating significant effects due to small increases in air pressure, including effects on the brain [38], [78], [79], [80]. Moreover, even a slight increase in partial pressure, such as to 1.05 ATM at altitude 402 m below sea level (the Dead Sea), can lead to noticeable physiological effects [81], [82], [83], [84], [85]. Since 50% elevation in tissue oxygen can have significant physiological effects, treatment with room air at 1.3Atm is not an “ineffectual treatment” as is required from a proper sham control. Yet, a recent randomized, controlled trial on mTBI patients by Wolf et al [36], used room air at 1.3Atm as sham control for treatment with 100% oxygen at 2.4Atm. Both groups revealed significant improvements in cognitive symptoms and in the measure of post traumatic stress disorder (PTSD). We find these results very important: they actually demonstrate that the significantly less expensive and logistically simpler treatment of mTBI patients with mild HBNO2 (mild hyperbaric pressure of 1.3Atm and regular air) can lead to meaningful improvements. Our interpretation is based on previous studies demonstrating that mild HBNO2 conditions can be effectual treatment. The authors of that study presented a very different interpretation. Overlooking the fact that mild HBNO2 can be an effectual treatment, they regarded it as sham control and concluded that the observed improvements must be due to placebo, and that HBOT has no therapeutic effect on mTBI patients. In other words, they implicitly assumed that bringing the patients many times to spend long duration in the hyperbaric chamber can trigger such a powerful placebo effect that it can lead to a significant repair of chronic brain damage due to mTBI. Remembering that for mTBI patients (with intact macro vascular bed), breathing 100% oxygen at 2.4ATA generate very high oxygen levels in tissues, which can cause an inhibitory effect or even focal toxicity, it is conceivable that HBOT using 2.4 ATA can be less effective than 1.3 ATA or other lower levels of pressure [86]. Future studies are needed to test this issue by evaluating the specific dose response in post mTBI patients.

A potential way to comply with standard placebo could be to expose the patients to normal pressure combined with falsifying stimulations (e.g., by increasing and decreasing the pressure), which generates a fictitious pressure sensation. This approach poses non trivial logistic difficulties. Some patients, especially in long-term repeated treatments, can detect pressure fluctuations. Another potential way to avoid the increase in tissue oxygen at 1.3Atm in order to attain a standard placebo is to let the patients breath air with lower than normal oxygen level. Obviously, this is an unsuitable approach, as it involves ethical issues and leaves an open question with regards to the pressure effect. Nevertheless, Cifu et al [35] conducted a randomized blinded clinical study in which 2.0 ATA with 10.5% oxygen was used as the sham control. More specifically, the patients were at 2.0 ATA but were randomly assigned to one of three groups breathing either 10.5%, 75% or 100% oxygen to mimic normal air at 1.0 ATA, 100% air at 1.5 ATA and 100% air at 2.0 ATA, respectively. The authors concluded that: “This study demonstrated that HBO2 at either 1.5 or 2.0 ATA equivalent had no effect on post-concussion symptoms after mild traumatic brain injury when compared with sham compression”. Unfortunately, the HBOT effect in this study was assessed merely based on the self-administered Rivermead Post-Concussion Symptoms Questionnaire (RPQ) which is known to display several flaws in implementation and in its ability to accurately reflect test-taker experience. Moreover, interpretation and accuracy of the RPQ can vary widely due to self-administration and the various confounding variables involved [87]. Put aside this weakness, the study suffers from a logical flaw: The authors mention that their study was motivated by the results of Wolf et al. [36], and they accepted the interpretation that any observed improvements should be a reflection of placebo effect and have nothing to do with the HBOT. If indeed, placebo can be so powerful in mTBI patients, one would expect that stress related to the idea of breathing half the normal level of air may trigger powerful negative placebo effect.

Rationale for the crossover approach

In the current study we tested the effect of 1.5 ATA using the crossover approach. As stated in the introduction, the approach is adopted in order to avoid the inherent difficulties associated with conducting HBOT trial while practicing standard placebo. The crossover approach involves two groups – a treated group in which the patients went through two months of 40 HBOT sessions, and a crossover group in which the patients first went through two month of no treatment followed by two months of HBOT sessions. The advantage of the crossover approach is the triple comparison – between treatments of two groups, between treatment and no treatment of the same group and between treatment and no treatment in different groups (see Text S1). For both groups, the HBOT sessions induced statistically significant improvement in cognitive functions (according to four cognitive indices: Information Processing Speed, Attention, Memory and Executive functions), in brain activity (according to SPECT imaging) and in quality of life (according to the EQ-5D and the EQ-VAS scores), compared to the control period of the crossover group. To gain better validity of the results, we used the scatter plot analysis of the changes of the cognitive indices in terms of the corresponding scaled relative changes. The scatter plots (figure 5) show correlations in the improvements of the different indices both for the group means and the individual patients. The good correspondence between the improvements in the cognitive indices, the quality of life scores and the elevated brain activity as revealed by the SPECT imaging, which was done in a completely blinded fashion, further substantiates the clinical findings.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3829860/
http://www.baroxhbo.com